国产盐酸乙哌立松片剂对人体生物等效性研究第六图书馆目的:了解国产盐酸乙哌立松片剂的相对生物利用度,评价其生物等效性。方法:12名健康受试者单剂量口服被试制剂或参片制剂150mg后,采用高效液相-质谱联用(HPLC-mS)测定血浆中盐酸乙哌立松的浓度。结果:经3P97拟合,两者的体内过程皆符合血管外口服给药一室模型,采用梯形法计算的两者AUCo~t均值分别为(12.61±7.79),(13.17±7.44)μg·H·L^-1,实测CmAx均值分别为目的:了解国产盐酸乙哌立松片剂的相对生物利用度,评价其生物等效性。方法:12名健康受试者单剂量口服被试制剂或参片制剂150mg后,采用高效液相-质谱联用(HPLC-mS)测定血浆中盐酸乙哌立松的浓度。结果:经3P97拟合,两者的体内过程皆符合血管外口服给药一室模型,采用梯形法计算的两者AUCo~t均值分别为(12.61±7.79),(13.17±7.44)μg·H·L^-1,实测CmAx均值分别为盐酸乙派立松 片剂 生物等效性中国药学杂志宋友华 宋琳 [1]卫生部北京医院临床药理基地 [2]沈阳药科大学实习生2000第六图书馆差异见表3 口 z ● ● ■ 围2 10倒健康志愿者单剂量加50 rag EP片剂后的平均 血药澉度_时间曲线 3讨论 3．1本研究建立的一种EP的血药浓度测定方法， 血浆样品经蛋白沉淀后直接进样测定，方法快捷，准 确，灵敏，可以满足EP临床药代动力学研究需要。 在选取蛋白沉淀剂时，对高氯酸，三氯醋酸，乙腈及 甲酵分别进行了考察，发现使用甲酵作蛋白沉淀剂， 沉淀蛋白效果好，形成沉淀造成药物损失少，杂质干 扰少，最后选择甲醇为蛋白沉淀剂。 3．2 EP对光极不稳定，实验过程中需严格避光操 作。 3．3对l0倒健康志愿者加EP进行的药代动力 学研究表明，EP口服吸收良好，口服EP 50 rag后， 达峰时 。 在(1．79±0．57)h，峰血药浓度c。 为 (3840．6±968 5)ng’ml～，消除半衰期 lm为 (1．1l±o．3s)h。药动学参数在个体问存在较大差 异。 裹2 10倒健康志愿者单剂量加50mgEP片剂后的药代动力学参教 裹3男、女性别之间主要药动学参数的差异 参考文献 【1 J Hotta N，s￡Lbrr咖N，Shigeta Y， cb a investigati~of epalreatat，an a【妇reducta~in hitot∞dhb~ie ndl哪t}Lv in a Ja~nese mulfi~mtet study．h ( Ser，1995，l0科：79 【2J GotoY，I／,ottaN，S~etaY， ．Effectsof arI a【d0鸵reduda黉 inhibitor,qH Bs呲，on dhJ~ic aeumpad~y．c[iaieal b咖dIt and iadicatkm forthedrug珊 餐edfromthe tsofaphee／o~con． tmlled出 n}b【iad啦曲B 彻 盯，1995．49： 269 [3] e 1．Effect of an a red~tase inh[bit~(kinedak)_n J~eseN1DDM patients． 06mRes．1996．31{2o7 (收瞢：1999_03-17) J拍一I87整 乙h 沈 ． 恺 ) 国产盐酸乙哌立松片剂人体生物等效性研究 97『 ． 曼：皇墨l史爱欣塞整 ／李可欣刘蕾李扬赫广威孙春华(北京 。们 院临床药理基地；。 摘要目的；了解回产盐酸乙哌立松片剂的相对生轴利用度，评价其生轴等效性。方法；12名健康受试者单剂量口服被试制 荆或参比1II荆150mg后．采用高艘液相．质讲联用(瑚 Ms)测定血泉中盐酸乙哌立松的浓度。结果；短3P97拙舍，两者的 俸内过程皆荷合血管外口服培药一室模型，采用梯彤法计算的两者AUCo一 均值分别为(12，61-+7 79)．(13．17-+7．44) ·h- 186， 伪nPharr~J．2OOOM岫．w． No．， 2OOO年3月第35卷第3 维普资讯 http://www.cqvip.com http://www.6lib.com 第六图书馆L，实削c一均值分别为(7．22±4．63)，(7 23±4．o3) ·L，妾洲 -k均值分别为(0 92±0．12)．(O 94±0．11)h。经统计 学分析．被试1I4剂和标准参出1I4剂具有生物等效性。被试制剂的相对生物利用度为(94．1±12 3)％。结论：ml产盐酸乙哌立 松片荆和进口片剂具有生物等效性。 关键词 盐酸乙哌立松；高效液相一质谱联用；生物等效性 Bioequivalmee olelmtsone bydrochloridetabletsin heathy volunteers SongYouhua(SongYH)，ShiAixin(ShiAX)，SongLin(SongL)．et a／(ClinicalPharmacyBase，BeijingHospital Beijing 1OO730) AIBSlIIACr 0珏IEcⅡvE：T0 study the relative bloavailability and b~quivalenee between epelisone tablets(t瓯drug)and its start— dard tablets(reference drug)in 12 healthy male volunteers ME踊10Ds1A dose of 150 mg of dc~*nestic or ifI1p0 ed epelisone( and reference preparation)嘲give in a raldomized 2-Way alo6s-over山 BI∞d龆mpl糟w骶 thdrawn I1P tO 1O hours如adminis- tratic~L T} plasrna o∞c自nn dan of e1)erLqone w船determined by 19．hi出p口 Ⅱnarlce 1 q chromatography-ma~spectrometry (HPL Ms)method．R政Ⅱ Is：11证呵 m切ni∞ 血ne nⅡ s d t啪pI印盯 。惦fitted t0 a one_∞mpar缸TH1t mee1．The peak plaⅢnalevel~(c～)of印 t∞tdrIlg and referer~edrug (7．22±4 63)旭·L and(7．23±4 03)旭’L～．respecti,,~ty times o~0romhedtO peakmneemrat~( 瞄k)were(0 92±0．12)and(0．94±0．11)h，穗 vd andAucD～twere (12．61±7 79)and(13．17±7 44)lug’h’L～．respecti,~ty．CONI2LIISlOI~：The relative bi0a Iity。fthet dufg (94．1 ±12 3)％ofthe 1p eper~et~blets． Y赋bb vaknt． KEy I~OIiIIS ep sone hj|dr0ch de．high p日 fr珊∞liquid cb砌加grapI ma罄spectrometry(~C-MS)，~quivalence 盐酸乙哌立松(eperisone hydmehloride)是目前 临床新型肌肉松弛剂，作用于中枢神经系统及血管 平滑肌，可产生骨骼肌橙弛作用，盐酸乙哌立松能扩 张血管，改善血液循环，可改善各种肌肉紧张的症 状，临床主要用于治疗颈肩综合征、肩周炎及腰背 痛。本实验采用高效液相．质谱联用技术，测定血浆 中盐酸乙哌立松的浓度，并用3P97程序进行药代 动力学计算及生物等效性研究。 1材料与方法 1．1药品与试剂 盐酸乙哌立松片(50 rng．批号980327．含量 96 7％．黑龙江哈尔滨天工药物研究所)：盐酸乙哌 立松参比片(妙纳。，50 rng，批号971201．含量 98．4％，沈阳卫材制药有限公司)；盐酸乙哌立松对 照品(黑龙江哈尔滨天工药物研究所，含量99．5％)； 甲醇、叔丁基甲醚为色谱纯，水为重蒸馏水．磷酸氢 二镀、碳酸氢钠为分析纯。 1．2仪器 Waters公司2690型高效液相色谱系统(带自 动进样器)，Waters公司Platform U=z质谱检测器， Masslynx工作站。3P97(生物利用度计算程序)由 中国药理学会数学专业委员会编制。 1．3试验对象及方法 12名健康受试者均为男性，年龄(21．8±1．9) 2000年3月第 卷第3 岁，身高(172 4±5．1)au，体重(60 3±4 8)kg。受 试者体格检查(肝肾功能，心率、血压)均正常；试验 前两周及试验期间未服用过其它药物；签署知情同 意书。试验设计采用随机自身交叉试验方法进行： 12名受试者随机分成两组．禁食12 h后清晨空腹口 服试验药品，其中6名口服被试制剂，6名口服标准 参比制剂，剂量均为150 rng．用温开水100 ml送服。 受试者在采集血样期间禁烟、酒，采血后2 h给予低 脂肪饮食。12名受试者在服药1周后自身交叉给 药重复实验。整个实验在医生、护士监护下进行。 血样自给药后0．25．0．5，0．75，1，1．5，2，3．4，6，8， 10 h，取上肢静脉血5 ，将血标本置于肝素化的试 管中，离心(3000 r-min-。．5 min)，分离血浆。在 一加℃处避光保存至测定。 1．4血药浓度的测定 1．4．1色谱条件采用Watersc18色谱柱(150 rm ×2．1 mm，3邮)，柱温20℃，流动相：甲醇．0．01 moI-LI1磷酸氢二铵水溶液(45：55．pH=3．0)，流速 0．25 ml·min～，进样量20 1。质谱参数设置如下： 采用电喷雾电离源(ESI)．选择性监测质荷比(m／z) 为260带正电荷的分子离子峰，电喷雾电压3．5 kv，干燥气(N2)流速为368 L·min，干燥气温度 为260℃。 1．4．2血样处理和标准曲线取血浆样品2 置 锄 砌m3．2OOO^缸 ． ． ^b．3·187 维普资讯 http://www.cqvip.com http://www.6lib.com 第六图书馆5 mI离心管中，加入饱和碳酸氢钠溶液1 ml，旋涡 振荡30 s，分两次加入叔丁基甲醚，每次2 ，振荡 40 s，离心(20o0 r·min一，5 min)，吸取有机层至另 一试管中，合并两次提取液，50℃水浴下氮气吹干， 用踟 甲醇溶解，进样加 I。 取空白血浆10 mI加人盐酸乙哌立松对照品贮 备液(5 mg·LI1)适量，使成32旭·L-。，用空白血浆 依次对半稀释成16，8，4，2，1，0 5，0．25 g·L0系 列浓度，按上述方法处理后进样测定，记录质谱色谱 图、样品蜂面积(A )。以A 对浓度c进行线性回 归，得标准曲线回归方程：A【=370．786+ 692．336c，y-=0．9997( =8)，线性范围0．25～32 旭·L～，本试验最低检溯浓度为0．1旭·L一。S／N ≥3。 1．5方法学评价 1．5．1萃取回收率的测定空白血浆加入盐酸乙 哌立松标准液使成16，4，0．5旭·L 浓度的样品， 按血样处理方法处理后进样，另用流动相配制相应 浓度盐酸乙哌立松溶液，不经萃取直接进相同量的 样，将两组峰面积进行比较计算盐酸乙哌立松的萃 取回收率。3个浓度的萃取回收率分别为(76．04± 2．58)％，(74．71±2．98)％，(75．43±2．91)％。 1．5．2方法回收率及精密度的测定空白血浆中 加入盐酸乙哌立松标准液制成16，4，o．5 ttg·L 3 个浓度的样品，按血样处理方法处理后进样．各浓度 日内重复测定5次，并连续测定5 d，计算方法回收 率及日内、日间的精密度。3个浓度的方法回收率 分别为(99．85±6．72)％，(93．10±10．07)％， (95．加±4．82)％。日内、日间精密度见表1。 裹1盐酸乙哌立松日内、日间精密度． =5 1．6数据处理 用中国药理学会数学专业委员会最新编制的 3P97(生物利用度计算程序)处理血样数据，参考实 测值与理论值的相关性，曲线拟合优度，Alc等指 标，选择出最优房室模型和权重，求算各药代动力学 参数。药代动力学参数用3P97程序进行生物等效 性的统计处理，主要对梯形法计算的AUCo～，及实 测的c ，f k进行统计分析来考察其生物等效性。 2结果 2．1 HPLC-MS测定血浆中盐酸乙哌立松的分析 ·188· OnnPharm J，2OOOMarch。Vo／． ， 方法确证 在选定的色谱质谱条件下测得的质谱色谱图见 图1，由图1可见，血样中的内源性物质不干扰测 定，血浆中盐酸乙哌立松的保留时间为4．43 min， m／z为260。 圈1盐酸乙哌立橙的质谱色谱图 I 。 I A一空臼血策质昔色谱圈(藩jI5保冒时同为1 68rain)；B一量 曼试者直策色 谱圈(盐埋己哌立橙保留时间为4．43 T|Iin)；c一盐酸已哌立 质谱田 配制32，16，8，4，2，l，0．5，0．25 Pg·L 系列浓 度的盐酸乙哌立松血浆溶液，按上述方法处理后进 样测定，记录样品蜂面积(A)。以A 对浓度c进行 线性回归，得标准曲线回归方程为A =370．786+ 692．336c(r=0．9997， =8)，测定线性范围为 0．25～32 tJg·L，最低检测浓度为0．1旭·L-。。 S／N≥3。 取标准曲线上16，4，0．5 t．tg·L 3个浓度的样 品，按血样处理方法处理后进样，求得本方法的精密 度与准确度，本法的RSD93．10％～99．85％。 2．2血样测定结果及药代动力学研究 l2名健康受试者的平均血药浓度数据见表2， 经3P97程序处理拟合后认为该药体内过程符合口 服缭药一室模型，拟合的平均药代动力学参数见表 3。由表2可以看出，健康受试者121服150 mg被试 制剂与标准参比制荆后血药浓度均值一时间曲线的 变化趋势基本一致。 裹2口艉两种盐酸乙哌立橙制剂后的平均血药斌度． = 2．3生物利用度研究 以妙纳。为标准参比制剂，国产盐酸乙哌立松 片为被试制剂，用3P97程序对被试制剂与标准参 比制剂进行生物利用度的分析，采用梯形法计算两 者的AUCo～，均值分别为(12．61±7．79)，(13．17± 7．44)膻·h·L-。，实测f一均值分别为(7．22± 维普资讯 http://www.cqvip.com http://www.6lib.com 第六图书馆囊3口服两种盐酸乙哌立松制荆话的平均药代动力学参 囊4参数经对数转换恬的震单侧检验结果 数．n=12 4．63)，(7．23±4．03) ·L-。，实测f k均值分别为 (0．92±0．12)，(0．94±0．11)h，被试制剂的平均相 对生物利用度为(94．1±12．3)％。两制剂梯形法计 算的AUCo～ 及实测的c ，f k值经对数转换后双 单侧检验及9o％可信限判断，结果见表4。由表4 可见；被试制剂与标准参比制剂梯形法计算的 AUCo～ 及实涮的Crs~x，f k在制剂问、周期间均无 显着性差异，双单侧检验结果表明被试制剂与标准 参比制剂之间具有生物等效性。 3讨论 见国内有报道，国外的报道也很少．且采用的是气相 色谱一质谱联用法_1 J，本实验建立了高效液相色谱一 质谱联用法(HPLC-MS)测定血浆中盐酸乙哌立松 的浓度，采用电喷雾电离源(EsI)进行监测，因EsI 属软电离技术，可在很温和的条件下获得待涮物的 准分子离子峰[MH】 ，此种软电离方式几乎投有碎 片峰，因而具有很高的灵敏度和准确度，可满足体内 痕量药物旅度测定及人体药代动力学、生物等效性 的研究。上述试验结果表明：被试制剂与标准参比 制剂在人体内的吸收、分布、代谢、排泄性质颇为相 似，其数据与国外文献报道较为一致_1 J。在试验过 程中，健康受试者均未出现不良反应。 参考文献 [11 T~mmmsu T．Y鲫1吕 K，KayanoM． a／．Detea~amtion 0f q~erisone in hlⅡn札 a蚰by gas c}l加n目们g_讪 fm鹫3pec· tt~caeuy』C．~romatogr，1992，584：261 测定血浆中盐酸乙哌立松旅度的方法作者尚未 (收稿： l8c1一Iql 布洛芬透皮吸收制剂的家兔体内药代动力学研究 R971，／ 。 张莉齐刚 朱辉( 津瑚162武瞽医学院药学教髓) ，／ _-_ 一-●---一 摘要目的：进行布洛芬离子电导入经皮培药系统家免倬内药代动力学参数和生特等效性评价，为布洛芬离子电导入经皮培 药系统的临床应用提供理论依据。方法：采用反相高效液相色谱法测定布洛芬不同培药逢程培药后不同时闻家兔血药浓度， 计算药代动力学参教井进行生特等效性评价。茔言果：离子导入培药法的暧收速度快，AUC厦c一分别为透皮培药的3．7倍和 Study∞phammeoMnetks oftransdm~io~phoreticibuprofenin rabbits 密意 Zhang“(ZhIlg L)，Qi( lg(Qi G)，Zhu Hui(Zhu H)( 加r拥d ∞j， r，tcfa~ioal C~tlege Otinese P~oflesArmedPdiceForce~，Tianfi~g 300162) A瑷汀R^cr o嘲田c]fn田：丁b htmish theo~eticM der1ce for clinical applicat／o~of tr~．sdemud ionphorefic ibupmfen delivery sys- Ⅻ1 by comparing the phaⅡn日∞ n c pa捌 teIs and the bioequivalence of ibuprofen in rabbits．MH田K】Ds：The ibuprofen was g · ∞in differentways andthe blood samplesw collected atdifferenttimes andthe ccctcentl~ficllswere determined by reversed-phase hi performano~b d chromatography(HPLC)．n phammcoldnefic parameters and the bioequivalence of ibuprofen were∞m· pared．R 硼I ：Itwas showedthatthe a~rption rate oftransdermalionphoretlcihID】 ∞delivery systerawasfast thanthat of tr~fional I啪1 nxxle．TheAUC andthe c—oftheformerwas∞3．7tim and 5tinl~．asthe a~rptionthigh skin respective· ly．a u 0N：1 e transdermal h叫玳血ibupmhn delivery system may be a new mode for administration． KEY WORI~ibuprofen．transdennal kmphorctie ddimn-y system，phannacokinetic parameter，HPLC OWnPharm』．2OOOMarch． ．35 3·189 维普资讯 http://www.cqvip.com http://www.6lib.com 第六图书馆

本文档只以信息传播为目的，不代表本站认同其观点和立场，以及认同文中所述皆为事实。