http://www.hxtb.org 《化学通报》在线预览版 1-异丁基 -1H -咪唑并 [4,5-c]喹啉衍生物的合成与表征 刘 琼 陈海权 张逸伟* 林东恩 （华南理工大学化学科学学院 , 广州 510640） 摘 要 一些 1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉的衍生物具有免疫调节功能，能诱导干扰素和其他细胞因子的产生，表现为重要的抗病毒和抗增殖活性。本文以 1-异丁基 -4-氯 -1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉为起始原料，与乙二醇反应，再与苄氧羰基缬氨酸经酰化、脱苄基合成了含 1-异丁基 -1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉的缬氨酸盐酸盐。目标化合物及中间体经IR， NMR， MS 和元素分析予以确证。 关键词 1-异丁基 -4-氯 -1-H-咪唑并 [4,5-c]喹啉 衍生物 缬氨酸 免疫调节剂 Synthesis and Characterization of 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinline Derivatives Liu Qiong, Chen Haiquan, Zhang Yiwei*, Lin Dongen (College of Chemistry Science, South China University of Technology, Guangzhou 510640) Abstract Some derivatives of 1H-imidazo[4,5-c]quinoline were immune response modifiers with potent antiviral and antitumor activity due to its capability of inducing interferon and other cytokines. Hydrochloride salt of valine ester of 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoline derivative was synthesized from 1-isobutyl-4-chloro- 1H-imidazo[4,5-c]quinoline via reaction with ethandiol, acylation with Cbz-L-Valine and debenzylation. The structures of the target compound and its intermediates were determined by IR, NMR,MS and elemental analysis. Keywords 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoline, Derivative,Valine ,Immune response modifier 一些 1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉衍生物能诱导干扰素和其他细胞因子的产生，因而表现为重要的抗病毒和抗增殖活性[1,2],如咪喹莫特 (Imiquimod)已被用来治疗生殖器疣[3]和其他皮肤疾病，成为尖锐湿疣治疗的一线药物[4]。人们试图通过对咪喹莫特的结构进行改性得到具有更广谱抗病毒活性、疗效更高和对人体毒性更低的 1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉类化合物，有些还进行了临床试验，如瑞喹莫特 (Resiquimod)能控制生殖疱疹复发的作用[5]，因而此类衍生物的合成引起人们的广泛关注。鉴于一些含有缬氨酸单元的化合物有较好的生物活性，如缬昔洛韦 (Valaciclovir)已成功地取代阿昔洛韦 (Acyclovir)作为有效的治疗疱疹 (HSV)病毒的一线药物[6]；缬沙坦 (Valsartan)也是含有缬氨酸单元的化合物，其主要用于治疗高血压，防止肝、肾纤维化，保护血管，减少糖尿病及其并发症的发生[7]。因此，本简报设计合成了 4 位含有烷氧基的 1-异丁基 -1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉的缬氨酸酯衍生物，对于开发多功能新药具有一定的理论意义和实用价值。其中有关目标产物及中间体的研究尚未见文献报道。合成路线如图式 1 所示。 广东省重点科技攻关项目（ 2003C104043）资助 2007-04-04 收稿， 2007-05-31 接受 http://www.hxtb.org 《化学通报》在线预览版 N ClNNaN OCH2CH2OHNNN OCH2CH2ONNON OCH2CH2ONNONH2bc1234NHOO25HCl 图式 1 1-异丁基 -1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉衍生物的合成路线 Scheme 1. Synthesis route of derivatives of 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoline a) 乙二醇，无水 K2CO3,120℃ 2 h; b) Cbz-L-Valine, DCC, DMAP, THF, r.t. 4 h; c) H2, Pd/C, 浓盐酸 , 甲醇 , r.t. 3 h 1 实验部分 上海 SGWX-4 型显微熔点仪 （温度计未校正） ； Vector 33 型红外光谱仪 （ Bruker） ； AVA N C EⅡ 400 MHz 核磁共振仪（ Bruker） ； HCT-plus 型质谱仪（ Bruker） ； vario EL 元素分析仪 (德国 ELEMENTAR)； 60 F254薄层硅胶板 （ Merck） ； 所用试剂及溶剂均为市售分析纯， 未经处理直接使用。 1-异丁基 -4-氯 -1-H-咪唑并 [4,5-c]喹啉 1 参照文献 [8]合成。 1.1 1-异丁基 -4-(2-羟基乙氧基 )-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉 (2)的合成 在 100 mL 单口瓶中加入 13.0g（ 0.05 mol）化合物 1、 8.29 g（ 0.06 mol）无水碳酸钾和 50 mL 乙二醇，置于 120℃油浴中加热回流 2 h，自然冷却后在搅拌下加人到 300 mL 冷水中析出固体，室温静置 2 h 后过滤收集固体，用水充分洗涤得粗产物，经甲醇重结晶后得白色结晶，真空干燥后重 11.3g，收率 79.1％。m.p.138～ 140℃； MS m/z: C16H19N3O2，计算值 286.4 (MH+), 实测值 286.0； IR(KBr), υ/cm-1: 3348, 3239, 3105,1580, 1523, 1456；1H NMR (400Hz, DMSO-d6), δ: 8.27(s, 1H, CH ), 8.17(d, 1H, J =7.6Hz, CH) , 7.87(d, 1H, J =8.0Hz, CH), 7.59(t, 1H, J =7.6Hz, CH), 7.51(t, 1H, J =7.6Hz, CH), 4.94(m, 1H, OH), 4.59(t, 2H, J = 4.8Hz, CH2), 4.45(d, 2H, J =7.2Hz, CH2), 3.87(m, 2H, CH2), 2.17(m, 1H, CH), 0.90(d, 6H, J =6.4Hz, CH3)。 1.2 1-异丁基 -4-[2-(2-苄氧羰基氨基 -3-甲基 )丁酰氧基乙氧基 ]-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉 (3)的合成 在 250 mL 三口瓶中， 加入 11.3 g（ 0.01 mol） 2、 15.04 g（ 0.06mol） N-苄氧羰基 -L-缬氨酸、 16.48g（ 0.08mol）二环己基碳二亚胺 (DCC)和 0.88g DMAP， 最后加入 200 mL THF， 室温搅拌 4h 后， 加入 1.6g 甲醇和 3.0g 冰乙酸，搅拌 5h，放置过夜，过滤并用 THF 洗涤滤渣，滤液经减压蒸除 THF 后的残余物用乙醚重结晶，得白色固体，真空干燥后重 18.5g，收率 82.9％。 m.p.120～ 122℃； MS m/z: C29H34N4O5，计算值 519.6 (MH+), 实测值 519.2； IR(KBr), υ/cm-1: 3307, 3091, 1734, 1689, 1579, 1546, 1473； 1H NMR (400Hz, CDCl3), δ: 7.97(d, 2H, J =8.32Hz, CH), 7.80(s, 1H, CH), 7.56(t, 1H, J =8.31Hz, CH), 7.45 (t, 1H, J =8.15Hz, CH), 7.31(m, 5H, CH), 5.31(d, 1H, J =8.91Hz, NH), 5.06(s, 2H, CH2), 4.90(t, 2H, J =7.20Hz, CH2), 4.66(t, 2H, J =5.14Hz, CH2), 4.33(d, 2H, J =8.80Hz, CH2), 4.28(d, 1H, J =7.31Hz, CH), 2.32(m, 1H, CH), 2.17(m, 1H, CH), 1.01(d, 6H, J =6.63Hz, CH3), 0.86(dd, 6H, J =6.78Hz, J =33.72Hz, CH3). http://www.hxtb.org 《化学通报》在线预览版 1.3 1-异丁基 -4-[2-(2-氨基 -3-甲基 )丁酰氧基乙氧基 ]-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉盐酸盐 (4)的合成 在一 250mL 耐压瓶中， 加入 10.37 g（ 0.02mol） 3、 3.0g 5％ Pd/C， 4mL 浓 HCl 和 150mL 甲醇， 于 0.3MPa H2压力下，室温催化反应 3h，过滤并用甲醇洗涤滤渣，滤液浓缩至粘稠状，加入 150mL 丙酮摇匀后滤去不溶物， 滤液再加入 50 mL 丙酮， 摩擦瓶壁析出晶体， 真空干燥得产物 7.80g， 收率 91.2%。 m.p.156～ 158℃；MS m/z:计算值 385.4 (MH+), 实测值 385.1， 242.1; IR(KBr), υ/cm-1: 3379, 2961, 1737, 1601, 1540,1495,1449； 1H NMR (400Hz, D2O), δ: 8.77(s, 1H, CH), 7.85(d, 1H, J =8.0Hz, CH), 7.68(d, 1H, J =8.0Hz, CH), 7.60(t, 1H, J =8.0Hz, CH), 7.48(t, 1H, J =8.0Hz, CH), 4.91(t, 2H, J =12.0Hz, CH2), 4.75(t, 2H, J =11.0Hz,CH2), 4.29(d, 2H, J =7.2Hz, CH2), 3.94(d, 1H, J =4.8Hz, CH), 2.10(m, 2H, CH), 0.86(d, 6H, J =6.4Hz, CH3), 0.78(dd, 6H, J =7.0Hz, J =17.2Hz, CH3); 13C NMR (400Hz, D2O), δ: 169.61(C=O), 151.92, 142.99, 140.71, 135.19, 131.23, 129.92, 126.32, 125.67, 121.19, 114.37, 65.94(-CH2-O), 64.67(-CH2-O), 58.31 (-CH2-N), 55.70(N-C＜ ), 29.22(CH), 27.98(CH), 18.57(CH3×2), 17.05(CH3×2); 元素分析 C21H28N4O3·2.5 HCl， 实测值 (计算值 ) / %： C 52.80(52.91), H 6.54(6.45), N 11.82(11.75)。 2.结果和讨论 2.1 反应条件对中间产物 3 收率的影响 合成中尝试过乙醚、 DMF 和 THF 三种溶剂。由于乙醚对原料和中间产物的溶解性不好，反应过程容易对原料形成包夹，使反应不能进行完全，而且产物 3 和副产物 N,N’-二环己基脲 (DCU) 在反应过程中同时形成沉淀，不能通过直接过滤将产物和副产物 DCU 分离，使产物分离过程变得复杂，直接影响到产物的收率和纯度。用 DMF 和 THF 为溶剂，反应均能进行完全，产物在 DMF 和 THF 中均有很好的溶解性，而副产物 DCU 在 DMF 和 THF 中不溶解，容易通过直接过滤将 3 和 DCU 分离，但由于 DMF 沸点高，滤液浓缩时需要较高的温度和较长的时间，产物容易发生分解，重新生成原料，而 3 的 THF 溶液在浓缩时稳定 (T＜ 30 )℃，故 THF 是本反应较理想的溶剂。 苄氧羰基缬氨酸和 DCC 的用量对反应也有较大的影响，苄氧羰基缬氨酸和 DCC 必须相对于原料 2 过量，通过优化实验发现，当苄氧羰基缬氨酸和 DCC 的用量分别为原料 2 的 1.5 和 2.0 倍 (摩尔比 )时，反应即可进行完全。 2.2 中间产物 3 中氨基的脱保护 合成中尝试过将中间产物 3 在 Pd/C 催化下与甲酸在甲醇或乙醇中回流反应脱除苄氧羰基，由于反应副产物较多，产物较难结晶，分离困难，因而采用催化氢化的方法进行氨基的脱保护。 参考文献 [1] R L Miller, J F Gerster, M L Owens et al., International Journal of Immunopharmacology., 1999, 21: 1. [2] J F Gerster, K J Lindstrom, R L Miller et al., J Med Chem., 2005, 48: 3481. [3] L Edwards, A Ferenczy , L Eron et al., Arch Dermatol, 1998,134(1):25∼30. [4] 田洪青，杜东红 .中国新药与临床杂志， 2003,22(3):180∼182. [5] 倪安红，徐祖森 .国外医学皮肤性病学分册 ,2005,31(3):145∼147. [6] 虞瑞尧 .中国新药杂志 , 1997, 6(6): 409~411. http://www.hxtb.org 《化学通报》在线预览版 [7] 邓骥 , 刘军 , 叶琳 等 .中国医院药学杂志 , 2006, 26(8): 1012~1014. [8] J D André, D Lagain. USP:4,988,815. 刘琼 1984年1月生 于湖南永州 2005 年毕业于合肥工业大学本科 现系华南理工大学化学科学学院硕士研究生 现从事药物及有机精细化学品合成研究 Email:liuqiong2001@126.com 张逸伟 1965年5月生 于广东 1988 年获华南理工大学工学硕士学位 现系华南理工大学副教授 从事药物中间体的合成及精细化学品的合成研究 Email:chyiwei@scut.edu.cn

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